Pesquisadores da Stanford Medicine descobriram que duas proteínas com funções opostas orquestram o desenvolvimento e a manutenção da pele saudável. Os pesquisadores acreditam que modular a atividade dessas proteínas com medicamentos tópicos pode reduzir a inflamação, auxiliar na cicatrização de feridas e retardar ou interromper o crescimento do  câncer de pele .

As proteínas fazem parte de uma família chamada proteínas semelhantes à ubiquitina. A ubiquitinação controla a destruição e eliminação direcionadas de proteínas desnecessárias em uma célula. Mas, na pele, certas proteínas semelhantes à ubiquitina, em vez disso, ativam ou desativam grandes conjuntos de genes envolvidos no crescimento e desenvolvimento celular, segundo o estudo. Em particular, elas induzem as células progenitoras, ou células-tronco, na camada inferior da pele a amadurecerem e migrarem para a superfície da pele ou a se autorrenovarem.

“Esses dois sistemas de proteínas semelhantes à ubiquitina são notavelmente dedicados e opostos em suas funções”, disse  Paul Khavari , MD, PhD, chefe de  dermatologia da Faculdade de Medicina de Stanford e autor sênior do estudo. “Um promove o estado de célula-tronco, enquanto o outro impulsiona a diferenciação. É como ter duas forças opostas que determinam o destino de uma célula.”

Khavari, professor titular da Cátedra Carl J. Herzog de Dermatologia na Faculdade de Medicina, chefe de dermatologia do Departamento de Assuntos de Veteranos de Palo Alto e membro do  Instituto de Câncer de Stanford , é o autor sênior do  estudo , publicado em 25 de junho na revista  Science . O instrutor clínico de dermatologia  Mårten Winge , MD, PhD, e a estudante de MD/PhD Leandra Jackrazi são os autores principais do estudo.

“O que é realmente empolgante é a especificidade desses efeitos”, disse Winge. “Quando manipulamos um sistema ou outro, observamos resultados muito claros e opostos. Essa especificidade é incomum para vias semelhantes à ubiquitina e torna esses sistemas particularmente atraentes para terapias direcionadas.”

Imagine a camada externa da sua pele como dois compartimentos distintos. Na camada mais profunda, as células progenitoras, ou células-tronco específicas da pele, aguardam o momento certo para se transformarem em células mais especializadas chamadas queratinócitos. Os queratinócitos formam a barreira cutânea essencial que retém a umidade (e impede sua entrada!), impede a entrada de patógenos causadores de infecções, repele os raios ultravioleta que danificam o DNA e abriga as inúmeras terminações nervosas que nos permitem perceber o ambiente ao nosso redor.

Protegidas em sua sala verde no subsolo, as células progenitoras se dividem o suficiente para manter sua população robusta. Mas quando necessário – após uma lesão, infecção ou quando as células da pele se desprendem naturalmente – um subconjunto de células progenitoras passa por um processo conhecido como diferenciação, durante o qual adquirem as características especializadas necessárias para enfrentar o mundo enquanto migram para a superfície da pele. Interrupções nesse delicado equilíbrio entre a manutenção das células-tronco e sua maturação em queratinócitos adultos podem levar à psoríase, cicatrização deficiente de feridas e câncer de pele.

Os pesquisadores estavam interessados em compreender como ocorre a ativação do mecanismo de diferenciação. Eles utilizaram uma ampla gama de abordagens experimentais para avaliar as mudanças dinâmicas na expressão de milhares de genes e proteínas em vários estágios da diferenciação de queratinócitos. Descobriram que as células em maturação expressavam níveis crescentes de genes e proteínas envolvidos na formação da pele e níveis decrescentes de outros associados à manutenção de células-tronco. Muitas das proteínas que diminuíram durante a diferenciação apresentavam pequenas marcas moleculares que identificam locais reconhecidos por outras proteínas nas vias da ubiquitina – sugerindo que a ubiquitinação pode estar envolvida na ativação do mecanismo de diferenciação que os pesquisadores buscavam.

A interrupção da expressão de mais de 200 genes na via da ubiquitina durante a maturação dos queratinócitos destacou duas sub-vias essenciais para a diferenciação adequada: NEDDilação e SUMOilação. A inibição da via da NEDDilação potencializou a diferenciação, enquanto o bloqueio da SUMOilação a impediu. Resultados semelhantes foram obtidos quando as vias foram bloqueadas farmacologicamente com medicamentos já existentes, tanto em queratinócitos humanos cultivados em laboratório quanto em organoides de pele humana – lâminas tridimensionais de tecido com aproximadamente o tamanho de uma moeda de 25 centavos que mimetizam a estrutura multicelular da pele humana.

Em seguida, os pesquisadores modificaram geneticamente camundongos de laboratório para que a expressão de Nedd8 ou Sumo2 – duas proteínas essenciais nas vias de NEDDilação e SUMOilação – pudesse ser bloqueada quando uma molécula desencadeadora fosse aplicada na pele dos animais. Eles descobriram que a pele dos camundongos se desenvolvia de forma anormal quando a expressão de Nedd8 ou Sumo2 era interrompida, demonstrando que ambas as proteínas são necessárias para o desenvolvimento adequado da pele. Camundongos incapazes de produzir Nedd8 apresentavam um crescimento excessivo de queratinócitos na superfície da pele (semelhante à psoríase), e animais sem Sumo2 apresentavam diferenciação prejudicada e perda das camadas distintas que compõem a pele saudável.

Além das alterações nas células da pele, a perda de Nedd8 e Sumo2 levou a mudanças marcantes na quantidade e nos tipos de células imunológicas presentes na pele. A perda de Nedd8 resultou em um aumento no número de células imunológicas chamadas neutrófilos na pele e causou inflamação, enquanto a perda de Sumo2 causou um aumento no número de outro tipo de célula imunológica chamada célula T.

“Não estamos apenas alterando células individuais – estamos alterando todo o microambiente do tecido”, observou Khavari. “Manipular essas vias pode ter aplicações terapêuticas para feridas, inflamações, envelhecimento da pele e até mesmo câncer.”

Experimentos adicionais mostraram que o efeito de Nedd8 na diferenciação celular se deve à sua associação com uma proteína de ligação ao RNA chamada HNRNPU. Na ausência de Nedd8, a HNRNPU se liga e estabiliza conjuntos de RNA mensageiros que codificam genes para proteínas essenciais à diferenciação de células progenitoras em queratinócitos, mas quando Nedd8 se liga à HNRNPU, a proteína, em vez disso, se liga e estabiliza RNA mensageiros que codificam proteínas necessárias à manutenção das células progenitoras.

Os pesquisadores estão agora explorando se tratamentos tópicos com medicamentos que visam as vias de NEDDilação ou SUMOilação poderiam alterar o equilíbrio da diferenciação de queratinócitos em direção à manutenção das células progenitoras e tratar uma variedade de doenças e distúrbios da pele.

“A beleza de entender esses interruptores fundamentais é que podemos aplicá-los a múltiplos estados de doença”, disse Jackrazi. “Seja promovendo a cicatrização de feridas, reduzindo a inflamação ou controlando o crescimento do câncer, ter a capacidade de alternar entre estados semelhantes a células-tronco e estados diferenciados abre muitas portas.”